基因疗法有望调控或纠正神经发育、精神和神经系统疾病中的病理性神经活动。然而，目前的基因递送方法主要依赖于腺相关病毒（AAV），其受限于载荷容量小、既存及治疗诱导的免疫反应以及复杂的制造工艺。此外，某些转基因（例如 CRISPR-Cas9 核酸酶）的持续表达可能导致细胞毒性及脱靶效应。因此，缺乏安全、短暂且可重复给药的非病毒递送系统，仍是脑部靶向治疗面临的主要瓶颈。

脂质纳米颗粒（LNP）在核酸递送方面具有多种优势：能够封装大分子且多样化的有效载荷，适合工业化规模生产，并可实现短暂的基因表达（从而降低长期毒性风险），通常引发较弱的免疫反应，有利于重复给药。然而，使用 LNP 的直接颅内递送仍在很大程度上未被充分探索，提高其效率有望推动新型神经科学工具和治疗应用的发展。

2026 年 10 月 26 日，加州大学旧金山分校的研究人员在 Cell 子刊Cell Biomaterials上发表了题为：Brain-informed helper lipid selection enhances intracranial mRNA delivery 的研究论文。

研究团队利用脑脂质组扩大了候选辅助脂质的范围，以改善脂质纳米颗粒（LNP）向大脑的递送，研究团队从中筛选鉴定出N-神经酰基鞘磷脂（nSM），其通过增强胆固醇依赖的摄取，提高了 mRNA 的递送效率。与基准配方相比，颅内注射 nSM-LNP 显著提升了基因编辑工具的递送效果，并通过 Cre 介导的通道视紫红质表达，实现了对小鼠行为的光遗传学调控。此外，nSM-LNP 还能将功能性 mRNA 递送至人诱导多能干细胞（iPSC）来源的神经元及离体脑组织中。

针对目前缺乏有效治疗手段的脑部疾病，基因及基因编辑疗法正在研发中。脂质纳米颗粒（LNP）正日益被探索作为病毒载体的替代方案，用于递送遗传物质，具有表达短暂、安全性更高的潜力。尽管 LNP 已广泛应用于将 mRNA 递送至肝脏、脾脏和肺部的系统性研究，但针对颅内递送的测试仍较少，且递送效率尚不理想。

在这项最新研究中，研究团队提出了一种基于组织脂质组的辅助脂质筛选策略，用于设计适用于颅内 mRNA 递送的脂质纳米颗粒（LNP）。通过对脑部脂质组中 22 种辅助脂质进行筛选，发现一种具有不对称长链结构的鞘磷脂——N-神经酰基鞘磷脂（N-nervonoylsphingomyelin，简称nSM），可使神经和非神经细胞类型的转染效率提升 2-10 倍。

nSM 通过形成多层膜结构，在内体样条件下表现出融合特性，从而增强胆固醇依赖性的摄取并促进胞质递送。颅内递送的 nSM LNP 相比基准配方将基因编辑效率提高了 3.3 倍；当递送 Cre mRNA 时，可诱导表达足够量的通道视紫红质（ChR），实现对小鼠行为的可逆性光遗传调控。此外，nSM LNP 还能有效转染人多能干细胞来源（iPSC）的神经元以及离体的人脑组织。

该研究的核心发现：

基于大脑脂质组的筛选鉴定出 nSM 是一种强效辅助脂质；

nSM 诱导形成多层脂质纳米颗粒，并增强胆固醇依赖的摄取；

nSM LNP 可改善小鼠大脑中的基因编辑，并实现光遗传学调控；

nSM LNP 可将 mRNA 递送至人源诱导多能干细胞神经元及离体脑组织。

这些结果证实，基于组织特征的辅助脂质选择是一种高效的大脑基因递送策略。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-biomaterials/fulltext/S3050-5623(26)00272-2