研发抗癌药，中国药企的一场“愚公移山”

虎嗅注：这是虎嗅“新视野”系列采访的第一篇文章，本篇主要关注医药投资、研发这个认知门槛极高的行业。主角是开发PD-1抑制剂并成功上市的君实生物，君实成立于2012年，主要关注新型生物医药的开发，包括肿瘤免疫疗法、自身免疫性疾病及代谢疾病治疗方面制药研究。

出品 | 虎嗅原创组

作者 | 天使不投资人

编辑 | 李拓

今年2月26日，抗癌药“拓益”拿下了它在中国的第一张处方。与以往不同的是，“拓益”有诸多亮眼标签：它是一款完全国研、国产的PD-1单抗生物创新药。

事实上，中国制药行业从2018年就开始了意义非凡的一年，不仅仅因为一部《药神》的大火，也因为在现实世界中，中国药企在廉价抗癌新药领域终于有了一席之地。

这一年中，数家中国药企向NMPA（即前CFDA，国家药品监督管理局）提交了各自的PD-1抑制剂创新药，其中首款获批上市者是君实生物的“拓益”。与美国药企百时美施贵宝（BMS）“O药”和默沙东“K药”相比，“拓益”价格十分低廉。这意味着在PD-1抑制剂这一创新药领域，中国药企与国际先进药企展开了正面竞争。

虽然新药给饱受折磨的中国癌症患者带来福音，但关注PD-1的人群却主要集中于科研工作者、主管部门、癌症患者家庭、药企和少数垂直领域投资人。由于医药研发与投资认知门槛极高，多数普通人并不关注，非专业投资人也对医药研发投资“敬而远之”，这种气氛曾导致国内医药行业长期受关注不足、其中创新企业更常常被迫箪食瓢饮。

那么，转变始于何时？中国药企又因何集中爆发？许多大临床密集上线，背后的钱从哪里来？百济神州（9月24日）、信达（10月18日）、君实（12月24日）一年内先后上市港股，抓住机遇的投资人有何先见之明？

虎嗅与“拓益”开发者君实生物及其投资人之一正心谷聊了聊，并从正心谷创始人林利军处得到一些答案。本文力求通过明白晓畅的语言，带读者一起了解这一轮“PD-1热潮”是怎么回事儿，为啥中国市场新医药研发起步晚、成果少，中国医药投资又是如何逐步演变并日渐成熟的。

与癌细胞捉迷藏

人类免疫系统中有一类T淋巴细胞（简称T细胞），其中有一项重要功能就是识别并杀死各种“非我族类”的病变细胞（比如癌细胞）。

T细胞之所以能识别癌细胞，是因为它能释放免疫受体蛋白（比如PD-1，有个复杂拗口的中文名，叫“程序性死亡受体-1”），这种蛋白质就像一道安检闸门，健康细胞才能安全通过，癌细胞不能。

通过这道门的关键就是要找到“锁孔”并开锁。PD-1上的“免疫检测点”（immune checkpoint）就是那个锁孔，正常细胞具备“表面蛋白质”这把“钥匙”，通过与PD-1匹配以“通过安检”，开锁通行，而打不开锁的癌细胞也能马上被识别出来。通过“解锁”机制，T细胞可以迅速且大规模识别和杀灭癌细胞。

PD-1这种精妙的识别机制，是在1992年由日本免疫学家本庶佑（Tasuku Honjo）发现的，他也因此在2018年获得诺贝尔生理或医学奖。

但问题是：如果这种识别机制真的有用， 那为什么很多癌症还是会逃过T细胞的法眼并夺人性命？

很简单，只要有锁，就会有钥匙。癌细胞没有原配的钥匙，但可以伪造一把——PD-L1配体就是这样一把“假钥匙”。抢占了这道锁之后，它会干扰T细胞对癌细胞的识别，抑制T细胞的增殖和激活，进而抑制免疫系统，导致T细胞凋亡，躲过一劫的癌细胞（这叫“免疫逃逸”），就可以继续肆虐。

那么，在分子层面治疗癌症的思路就很明确了：人们制造了“PD-1抑制剂”，以阻止癌细胞配出的假钥匙PD-L1与检测点结合，保持T细胞的免疫功能持续激活，进而消灭癌细胞。

图片来自“学术经纬”（ID：Global_Academia），作者杨青

这本质是与癌细胞捉迷藏（严肃科普请移步知乎专栏“生物超循环” 的文章《

PD-1免疫疗法的那些事儿（超全攻略）

》 ）。

无论是从癌细胞的PD-L1下手开发PD-L1抑制剂（尚无代表产品），还是从T细胞的PD-1下手开发PD-1抑制剂（代表作O药、K药），都可以在一定程度上实现目的。事实上，以O药和K药为代表的PD-1抑制剂业已经过数年的市场验证，效果非常不错，而O药和K药去年也都在中国上市了。

其实因心脑血管疾病死亡的人数一直都比癌症多得多，但为什么我们总是“谈癌色变”？因为相比起来，癌症不仅得病痛苦，治疗更痛苦。与传统的化疗、放疗相比，PD-1治疗副作用小，痛苦较轻，有效性还高——可以说，免疫疗法的进步，正让癌症变得“没那么吓人”。

低价攻略

一个问题是：既然有了外国公司研制的PD-1抑制剂，我们为什么还要费力研发新药？一言以蔽之，因为“理论上广谱抗癌”的PD-1抑制剂并不广谱。